Τρίτη 28 Μαΐου 2024

Άνοια & θεραπεία του Alzheimer: Μυκητιασική λοίμωξη (Candida albicans) στον εγκέφαλο παράγει αποτελέσματα παρόμοια με το Αλτσχάϊμερ




Μερικοί ερευνητές έχουν προτείνει ότι οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το Alzheimer, το Parkinson και η σκλήρυνση κατά πλάκας μπορεί να έχουν μικροβιακή προέλευση. 

Έτσι, φθηνά φάρμακα μπορεί να είναι η θεραπεία.


Ένα πρόσφατο άρθρο της εφημερίδας The Epoch Times υποστήριξε ότι οι μυκητιασικές λοιμώξεις μπορεί να είναι η αιτία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών.


Μια ομάδα ερευνητών στο Baylor College of Medicine ανακάλυψε ότι όταν ο εγκέφαλος μολύνεται με έναν κοινό μύκητα, αλλάζει με τρόπους παρόμοιους με εκείνους που παρατηρούνται στη νόσο του Alzheimer. 

Η νέα έρευνα εμβαθύνει σε μερικούς από τους μοριακούς μηχανισμούς πίσω από αυτή την διαδικασία.

Τα ευρήματα της μελέτης

Χρησιμοποιώντας ζωικά μοντέλλα, η ερευνητική ομάδα ανακάλυψε πώς ο μύκητας, που ονομάζεται Candida albicans (C. albicans), εισέρχεται στον εγκέφαλο, ενεργοποιεί μηχανισμούς για την κάθαρση του και παράγει πεπτίδια παρόμοια με το αμυλοειδές βήτα (Αβ) - τοξικά θραύσματα πρωτεΐνης που πιστεύεται ότι είναι κεντρικά για την ανάπτυξη της νόσου του Alzheimer.

Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στις 10 Οκτωβρίου στο περιοδικό Cell Reports.

Προηγούμενες έρευνες έχουν εμπλέξει τους μύκητες στην ανάπτυξη χρόνιων νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος του Alzheimer, αλλά οι μηχανισμοί τους δεν είναι πλήρως κατανοητοί.

Γνωρίζουμε ότι η Candida ευδοκιμεί στα σάκχαρα, οπότε οι δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε επεξεργασμένα τρόφιμα και πρόχειρο φαγητό μπορεί κάλλιστα να τροφοδοτούν τους μύκητες που με τη σειρά τους καταστρέφουν τον εγκέφαλο.

Γνωρίζουμε επίσης ότι το φθηνό και επαναχρησιμοποιημένο φάρμακο Fenbendazole (Mebendazole είναι το ανάλογο φάρμακο με την προσθήκη ενός μόνο μορίου που δεν προσθέτει τίποτε εκτός από ψευδή κέρδη που βασίζονται σε διπλώματα ευρεσιτεχνίας) εξαλείφει αυτούς τους μύκητες. 



Το Cryptococcus neoformans είναι το πιο θανατηφόρο παθογόνο του κεντρικού νευρικού συστήματος. 

Η χρυσή τυπική θεραπεία της κρυπτοκόκκωσης, ένας συνδυασμός αμφοτερικίνης Β με 5-φθοριοκυτοσίνη, περιλαμβάνει ευρεία τοξικότητα, υψηλό κόστος, χαμηλή αποτελεσματικότητα και περιορισμένη παγκόσμια διαθεσιμότητα. 

Αν και η ανάγκη για νέα αντιμυκητιασικά είναι σαφής, η έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων (R&D) είναι δαπανηρή και χρονοβόρα. 

Έτσι, η αναπροσαρμογή του φαρμάκου είναι μια εναλλακτική λύση στην Ε & Α και στα διαθέσιμα εργαλεία για τη θεραπεία μυκητιασικών ασθενειών. 

Εδώ εξετάσαμε μια συλλογή ενώσεων εγκεκριμένων για χρήση σε ανθρώπους που αναζητούν άτομα με αντικρυπτοκοκκική δράση. 

Διαπιστώσαμε ότι οι βενζιμιδαζόλες αποτελούνται από μια ευρεία κατηγορία χημικών ουσιών που αναστέλλουν την ανάπτυξη του C. neoformans. 

Η μεβενδαζόλη και η φενβενδαζόλη ήταν τα πιο αποτελεσματικά αντιμυκητιασικά που παρουσίασαν in vitro μυκητοκτόνο δράση. 

Δεδομένου ότι προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η μεβενδαζόλη φτάνει στον εγκέφαλο σε βιολογικά δραστικές συγκεντρώσεις, αυτή η ένωση επιλέχθηκε για περαιτέρω μελέτες. 

Η μεβενδαζόλη έδειξε αντιμυκητιασική δράση έναντι του φαγοκυτταρωμένου C. neoformans, επηρέασε βαθιά τα κρυπτοκοκκικά βιοφίλμ και προκάλεσε σημαντικές μορφολογικές αλλοιώσεις στο C. neoformans, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης των διαστάσεων της κάψας. 

Η αμφοτερικίνη Β και η μεβενδαζόλη είχαν αθροιστικές αντι-κρυπτοκοκκικές επιδράσεις. 

Η μεβενδαζόλη ήταν επίσης δραστική κατά του αδελφού είδους C. neoformans, C. gattii. 

Για τον περαιτέρω χαρακτηρισμό των επιδράσεων του φαρμάκου, εξετάστηκε μια τυχαία μεταλλαγμένη βιβλιοθήκη C. gattii και έδειξε ότι η αντιμυκητιασική δράση της μεβενδαζόλης απαιτεί προηγουμένως άγνωστους κρυπτοκοκκικούς στόχους. 

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η μεβενδαζόλη είναι ένα πολλά υποσχόμενο πρωτότυπο για τη μελλοντική ανάπτυξη αντι-κρυπτοκοκκικών φαρμάκων.

Έτσι, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η φενβενδαζόλη, που είναι ένα ισχυρό αντιμυκητιασικό, μπορεί γρήγορα και μόνιμα να αντιστρέψει αυτά τα είδη νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ειδικά επειδή, "... Η μεβενδαζόλη φτάνει στον εγκέφαλο σε βιολογικά ενεργές συγκεντρώσεις..."

Και ακριβώς επειδή η C. albicans έχει αποδειχθεί ότι παράγει τοξικά θραύσματα πρωτεϊνών όπως πεπτίδια τύπου αμυλοειδούς βήτα (Αβ) στον εγκέφαλο, η φενβενδαζόλη θα ήταν ένας ιδιαίτερα ισχυρός υποψήφιος για πιθανή θεραπευτική χρήση στη θεραπεία του Alzheimer.

Πίσω στο άρθρο των Εpoch Times, το οποίο ενισχύει αυτή την έννοια της γνωστικής εξασθένησης που προκαλείται από μύκητες:


Οι άνθρωποι και το C. albicans έχουν μια περίπλοκη σχέση, καθώς τις περισσότερες φορές, το C. albicans είναι ακίνδυνο και είναι απλά μέλος ενός υγιούς μικροβιώματος. 

Ωστόσο, είναι ένα από τα λίγα είδη μυκήτων που προκαλούν ασθένεια στους ανθρώπους και είναι υπεύθυνο για λοιμώξεις που κυμαίνονται από επιφανειακές λοιμώξεις του βλεννογόνου και του δέρματος, όπως τσίχλα, εξάνθημα από πάνα και κολπικές μολύνσεις ζύμης, σε πιο σοβαρές λοιμώξεις όπως επεμβατική καντιντίαση που μπορεί να επηρεάσει το αίμα, την καρδιά, τον εγκέφαλο και τα οστά.

Οι λοιμώξεις από C. albicans είναι ιδιαίτερα επικίνδυνες για όσους έχουν εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα, όπως εκείνοι με AIDS, ή άτομα που υποβάλλονται σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες για καρκίνο και άλλες καταστάσεις. 

Αυτή η καταστολή της άμυνας του οργανισμού είναι μέρος του λόγου για τον οποίο μερικοί άνθρωποι αποκτούν λοιμώξεις από C. albicans μετά τη λήψη αντιβιοτικών, καθώς μειώνουν τα ευεργετικά βακτήρια στο έντερο, προκαλώντας ανισορροπία και επιτρέποντας στο C. albicans να ευδοκιμήσει. 

Το C. albicans μπορεί να επιβιώσει έξω από το σώμα και να έχει την ικανότητα να αποικίζει κάθε ανθρώπινο όργανο και ιστό. 

Σύμφωνα με την Εγκυκλοπαίδεια της Μικροβιολογίας, είναι η πιο κοινή αιτία συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Δεδομένου ότι τόσο μεγάλο μέρος της ανθρωπότητας πάσχει τώρα από (υποκλινικό) VAIDS, οι λοιμώξεις από C. albicans θα γίνουν πολύ πιο διαδεδομένες, όπως και οι σχετικές περιπτώσεις τροποποιημένης άνοιας πρώιμης έναρξης που προκαλείται από εμβόλιο mRNA και Alzheimer.


Σε μια ανασκόπηση του Ιανουαρίου που δημοσιεύθηκε στο Frontiers in Immunology, οι ερευνητές εξέτασαν το ρόλο του μύκητα στις αυτοάνοσες και νευροεκφυλιστικές διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. 

Η ανασκόπηση αναφέρει ότι πρόσφατα, αυξανόμενα στοιχεία έχουν επισημάνει το ρόλο του περιφερικού μύκητα στην πρόκληση φλεγμονής, ανοσολογικής απόκρισης και επιδείνωσης μιας σειράς μη μολυσματικών διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένης της σκλήρυνσης κατά πλάκας, της νόσου του Parkinson και της νόσου του Alzheimer.

Η ανασκόπηση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο μύκητας μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή μέσω διαφορετικών μηχανισμών στην εξέλιξη των μη μολυσματικών ασθενειών του ΚΝΣ, γεγονός που υποδηλώνει ότι είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη μελλοντικών θεραπευτικών παραγόντων και στρατηγικών.

Μια μελέτη του 2015 που δημοσιεύθηκε στο Scientific Reports αναφέρει ότι αρκετοί ερευνητές έχουν προτείνει την πιθανότητα ότι η νόσος του Alzheimer μπορεί να έχει μικροβιακή αιτία. 

Οι ερευνητές βρήκαν στοιχεία ότι ιστός από το κεντρικό νευρικό σύστημα (το οποίο περιλαμβάνει τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό) ασθενών με νόσο του Alzheimer περιέχει μυκητιακά κύτταρα. 

Αυτά τα μυκητιακά κύτταρα βρέθηκαν σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένου του εξωτερικού μετωπιαίου φλοιού, του παρεγκεφαλιδικού ημισφαιρίου, του ενδορινικού φλοιού / ιππόκαμπου και του χοριοειδούς πλέγματος. 

Αυτά τα μυκητιακά υλικά δεν ήταν παρόντα στα άτομα ελέγχου που δεν είχαν νόσο του Alzheimer. 

Οι ερευνητές εντόπισαν αρκετά διαφορετικά είδη μυκήτων στα δείγματά τους.

Αυτό που είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτο είναι οι αυξήσεις τόσο των θρόμβων αίματος όσο και της ανοσοσυμπένωσης που συμπίπτουν με την ανάπτυξη του DEATHVAX™ και οι επακόλουθες αυξήσεις της ευαισθησίας σε μυκητιασικές λοιμώξεις που συμβάλλουν σε όλο και πιο θανατηφόρα αποτελέσματα:


Είναι ενδιαφέρον ότι οι συγγραφείς της μελέτης σημείωσαν ότι μυκητιασική λοίμωξη βρέθηκε επίσης στα αιμοφόρα αγγεία, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει την αγγειακή παθολογία που βρίσκεται συχνά σε ασθενείς με Alzheimer.

Για άλλη μια φορά, η συμβολή των ανεπιθύμητων ενεργειών "εμβολίου" είναι πραγματικά περίεργη.

Τα ευρήματα παρέχουν ενδιαφέρουσες ενδείξεις ότι αυτές οι μυκητιασικές λοιμώξεις είναι παρούσες στο κεντρικό νευρικό σύστημα των ατόμων με νόσο του Alzheimer και όχι σε υγιή άτομα που χρησίμευαν ως μάρτυρες.

Δεδομένου ότι με την πάροδο του χρόνου οι ενέσεις βιολογικών όπλων αργής θανάτωσης καθιστούν όλο και μεγαλύτερα τμήματα ατόμων ασθενείς, τα μη εμβολιασμένα υγιή άτομα θα χρησιμεύσουν ως οι απόλυτοι έλεγχοι, ειδικά για όλο και πιο διαδεδομένες ασθένειες όπως η άνοια και το Alzheimer.


Ένα άλλο κομμάτι του παζλ

Ο Δρ Corry και οι συνεργάτες του έχουν παράσχει ένα άλλο κομμάτι για την περαιτέρω κατανόηση του ρόλου που μπορεί να διαδραματίσει ο μύκητας στην ανάπτυξη της νόσου του Alzheimer.

"Αυτή η εργασία συμβάλλει δυνητικά σε ένα σημαντικό νέο κομμάτι του παζλ σχετικά με την ανάπτυξη της νόσου του Alzheimer", δήλωσε ο Corry σε δελτίο τύπου. 

«Η τρέχουσα εξήγηση για αυτή την κατάσταση είναι ότι είναι κυρίως το αποτέλεσμα της συσσώρευσης τοξικών πεπτιδίων τύπου Αβ στον εγκέφαλο που οδηγεί σε νευροεκφυλισμό. 

Η κυρίαρχη σκέψη είναι ότι αυτά τα πεπτίδια παράγονται ενδογενώς [εσωτερικά], οι πρωτεάσες του εγκεφάλου μας διασπούν τις πρόδρομες πρωτεΐνες αμυλοειδούς που παράγουν τα τοξικά πεπτίδια Ab».

Λόγω της δράσης τους κατά του πρίον, τα άλλα κομμάτια του θεραπευτικού παζλ είναι η ιβερμεκτίνη και η κουερσετίνη.

Η ιβερμεκτίνη, ένα άλλο αντιπαρασιτικό φάρμακο, αποδείχθηκε από τους Kawasaki et al. (2007) ότι εμπόδισε τον σχηματισμό της μολυσματικής μορφής της πρωτεΐνης πριόν σε κύτταρα μολυσμένα με πρίον

Εν τω μεταξύ, η κουερσετίνη, ένα φλαβονοειδές, επέκτεινε τη διάρκεια ζωής των μολυσμένων με πριόν ποντικών, υπογραμμίζοντας τις θεραπευτικές της δυνατότητες κατά των ασθενειών πρίον.

Και οι δύο ενώσεις έχουν επίσης παρουσιάσει ιδιότητες που ρυθμίζουν την πρωτεΐνη Tau, ένα χαρακτηριστικό της νόσου του Alzheimer. 

Η ιβερμεκτίνη ανέστειλε την υπερφωσφορυλίωση tau και ακόμη και τα διαχωρισμένα ινίδια tau. Η κουερσετίνη, επίσης, εμφάνισε ικανότητες κατά της ταυοπάθειας αναστέλλοντας την υπερφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau.

Η ανακάλυψη των πιθανών θεραπευτικών ιδιοτήτων της φενβενδαζόλης, της ιβερμεκτίνης και της κουερκετίνης υπογραμμίζει τη σημασία της επαναχρησιμοποίησης των υπαρχόντων φαρμάκων, προκειμένου να δημιουργηθούν εξαιρετικά προσβάσιμα νέα θεραπευτικά παραδείγματα για νευροεκφυλιστικές ασθένειες.


ΜΗ συμμορφώνεστε.


ΠΗΓΗ: DEMENTIA & ALZHEIMER'S CURE: Fungal Infection in the Brain Produces Effects Similar to Alzheimer's (2ndsmartestguyintheworld.com)


ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ: ΜΑΡΙΓΩ ΖΑΡΑΦΟΠΟΥΛΑ




ΣΧΕΤΙΚΑ:

Το έγγραφο διαπιστώνει ότι η διαταραχή πήξης του αίματος που προκαλείται από το εμβόλιο προκαλείται επίσης από λοιμώξεις, αλλά όχι από COVID
Ενώ η σπάνια διαταραχή πήξης του αίματος μπορεί να εμφανιστεί τόσο μετά τα εμβόλια αδενοϊού COVID-19 όσο και μετά από λοιμώξεις αδενοϊού, δεν προκαλείται από COVID-19.


Τα φάρμακα στατίνης έθεσαν τις βάσεις για το COVID-19




Η ασπιρίνη μπορεί να αποτρέψει τον καρκίνο του παχέος εντέρου ενισχύοντας την ανοσία
Η ικανότητα της ασπιρίνης στην καταπολέμηση του καρκίνου εξαρτάται από τη συγκέντρωση της ανοσίας του σώματος για την καταπολέμηση των κακοήθων κυττάρων.


Πρόστιμο 5.000 δολλαρίων σε ιατρό στην Ουάσινγκτον και αναγκαστική επανεκπαίδευση μετά τη συνταγογράφηση ιβερμεκτίνης για COVID
Η Ιατρική Επιτροπή της Ουάσιγκτον απαιτεί από τον Δρ Wei-Hsung Lin να πληρώσει πρόστιμο, να παρακολουθήσει μαθήματα ιατρικής εκπαίδευσης σχετικά με εγκεκριμένη θεραπεία COVID-19 και να υποβληθεί σε ετήσιους ελέγχους «συμμόρφωσης» επειδή συνταγογράφησε ιβερμεκτίνη εκτός ετικέτας σε πέντε ασθενείς με COVID.


BINTEO: Κτηνίατρος λέει, πάνω από τον εμβολιασμό στα κατοικίδια ζώα προκαλεί βλάβη
Η προστασία των κατοικίδιων ζώων και της κοινωνίας από τον ιό της λύσσας είναι κάτι καλό. Αλλά, το τρέχον πρόγραμμα εμβολίων βλάπτει ορισμένα κατοικίδια ζώα στη διαδικασία; Η Ellen Billings του NTD το ανακαλύπτει από έναν κτηνίατρο.


Θάνατοι μετά τον εμβολιασμό: Μελέτη προκαλεί κρίση στο CDC 
Το 2022, δύο νέοι άνδρες πέθαναν λίγο μετά τον εμβολιασμό κατά του κορωνοϊού. Οι εξεταστές παθολόγοι διέγνωσαν μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με το εμβόλιο. Αυτό οδήγησε σε μια αλυσίδα γεγονότων στα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ (CDC), τα οποία προσπάθησαν να αντικρούσουν το συμπέρασμα των παθολόγων.


Μελέτη: Τα εμβολιασμένα άτομα έχουν υψηλότερο κίνδυνο να μολυνθούν από νέες παραλλαγές του COVID-19
Μια νέα μελέτη από την κλινική του Κλήβελαντ διαπίστωσε αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης COVID-19 σε άτομα που είχαν λάβει πολλαπλές δόσεις εμβολίου. Τα αποτελέσματα έδειξαν αυξανόμενο κίνδυνο με αυξανόμενο αριθμό δόσεων κατά την περίοδο της μελέτης από το τέλος του 2023, ειδικά μεταξύ εκείνων που έλαβαν τα μη προσαρμοσμένα εμβόλια.


Πώς η τριγωνελίνη από τον καφέ διατηρεί τους μυς στα γηρατειά
Ο καφές, ένα από τα πιο δημοφιλή ποτά στον κόσμο, θα μπορούσε να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση ισχυρών και υγιών μυών καθώς γερνάμε. Οι ερευνητές το ανακάλυψαν σε μια πρόσφατη μελέτη και προσδιόρισαν την αλκαλοειδή ένωση τριγωνελλίνη ως βασικό συστατικό.


Άτμισμα: Μελέτη αποκαλύπτει κινδύνους για την όραση
Μια πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι οι αναθυμιάσεις από τα ηλεκτρονικά τσιγάρα μπορεί να είναι επιβλαβείς για την επιφάνεια των ματιών, προκαλώντας ξηρότητα και ερυθρότητα.


Κάνναβη υψηλής δραστικότητας που συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ψύχωσης σε νεαρούς ενήλικες: μελέτη
Η κάνναβη μπορεί να είναι τοξική για τη λειτουργία του εγκεφάλου των εφήβων, αυξάνοντας τον κίνδυνο ανάπτυξης ψύχωσης χρόνια αργότερα.


Προέλευση Covid: Γιατί κανείς δεν ερευνά τις εμπλοκές του Drosten;


Ενέσεις Covid: αιτία αύξησης σπάνιων αυτοάνοσων νοσημάτων, αιφνίδιων θανάτων και θανάτων 500.000 νέων
Αυτό φαίνεται από μια μελέτη του Lancet, στοιχεία από τον Οργανισμό Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (ΟΟΣΑ) και ένα έγγραφο από μια ερευνητική ομάδα του Χάρβαρντ, όπως αναφέρει το περιοδικό Slay.


Δρ. Wolfgang Wodarg: "Δεν φοβάμαι τους επικίνδυνους ιούς"
Ο γιατρός και πρώην πολιτικός υγείας Wolfgang Wodarg μίλησε την Πέμπτη σε διάλεξη στο Βερολίνο για την αυτοδιάθεση της υγείας. Δεν αφορούσε μόνο την κρίση του κορωνοϊού, αλλά πάνω απ' όλα θεμελιώδη ζητήματα δημοκρατίας, εξουσίας και ελέγχου, αλλά και πιθανές αντιστάσεις.



Η συνθήκη του Π.Ο.Υ. για την πανδημία έχει αποτύχει προς το παρόν - Σχέδιο Β: Η Παγκόσμια Στρατηγική Υγείας «Μία Υγεία»
Μετά την ολοκλήρωση των διαπραγματεύσεων στη Γενεύη, οι διπλωμάτες δεν πιστεύουν πλέον σε συναίνεση φέτος. Η Ε.Ε. και οι HΠΑ έχουν ετοιμάσει ένα σχέδιο Β. Ο ιδρυτής του Βρετανικού Κόμματος Brexit Nigel Farrage ζητά την αποχώρηση της χώρας του από τον Π.Ο.Υ. και την αναδιοργάνωση.
 
 

ΣΧΕΤΙΚΑ, ΔΙΑΒΑΣΤΕ ΠΑΡΑΚΑΤΩ:

ΠΡΟΣΟΧΗ!!!!! - Ο Patrick Wood εξηγεί πώς το "One Health" περιλαμβάνει τα πάντα και ότι είναι ήδη ενσωματωμένο στις εγχώριες υπηρεσίες μας.

ΟΔΥΣΣΕΙΑ: ΠΡΟΣΟΧΗ!!!!! - Ο Patrick Wood εξηγεί πώς το "One Health" περιλαμβάνει τα πάντα και ότι είναι ήδη ενσωματωμένο στις εγχώριες υπηρεσίες μας. (odysseiatv.blogspot.com)

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου

Ἐνημερώνουμε τοὺς ἀγαπητοὺς ἀναγνῶστες μας, ὅτι σχόλια, τὰ ὁποῖα ἐμπεριέχουν προσβλητικοὺς χαρακτηρισμούς, διαφημίζουν κόμματα ἢ εἶναι γραμμένα μὲ λατινικοὺς χαρακτῆρες (γκρήκλις), θὰ διαγράφωνται ἄνευ προειδοποιήσεως!